МОЛЕКУЛЯРНЫЙ МЕХАНИЗМ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В КОСТИ.

Ученые Принстонского университета (Princeton University) установили молекулярный механизм метастазирования рака молочной железы в кости – открытие, которое может привести к новым методам лечения этого заболевания.

Распространяясь по организму пациентов с прогрессирующим раком молочной железы, раковые клетки часто образуют новые опухоли – процесс, называемый метастазированием, – обычно вызывая злокачественные новообразования костей. Принстонские ученые установили точный механизм, позволяющий мигрирующим опухолевым клеткам нарушать нормальный рост костной ткани. Блокировав принимающие участие в этом процессе молекулы, в частности, белок Jagged1, посылающий клеткам деструктивные сигналы, исследователи открыли дверь лекарственной терапии, способной остановить этот разрушительный процесс. Ознакомившиеся с исследованием врачи других медицинских центров нашли его результаты перспективными.
 
Рак молочной железы метастазирует в кости у 70-80 процентов пациентом с поздними стадиями опухолевого процесса, приводя также к новообразованиям в головном мозге, легких и печени. Кроме того, метастатический рак костей является частым случаем среди больных с поздними стадиями рака простаты, легких и кожи. В исследовании, опубликованном в журнале Cancer Cell, ученые показали, что клетки рака груди способны посылать клеткам кости неверные инструкции (процесс, известный как сигналинг) с катастрофическими последствиями для пациента.
Чтобы создавать и восстанавливать ткани и эффективно поддерживать нормальные физиологические функции, миллиарды клеток живого человеческого организма должны общаться друг с другом. Клеточный сигналинг является частью сложной системы, которая позволяет им это делать, но у пациентов с раком связь между сигнальными молекулами и молекулами, которые взаимодействуют с ними, грубо нарушена.
Сигнальные молекулы могут быть получены и прочитаны клеткой посредством рецепторов, находящихся на ее поверхности. После связывания сигнальной молекулы с рецептором их союз запускает процесс, который приводит к изменению поведения данной клетки. Последовательность дальнейших событий определяется сигнальным путем, представляющим собой группу совместно функционирующих молекул, в которой одна молекула активирует следующую до тех пор, пока не выполнена специфическая функция, например, обновление клеток органа. Существует очень много таких сигнальных путей.
Но в случае метастатического рака молочной железы формируется разрушительный сигнальный путь. Сигнальная молекула, называемая лигандом, связывается с молекулой-рецептором на определенных клетках кости и активирует клеточный путь, который в конечном итоге нарушает процесс ее нормального обновления. Кан и его коллеги идентифицировали эту сигнальную молекулу как Jagged1, а молекулу-рецептор как способную активировать клеточный путь Notch.
Это дает исследователям рака специфическую мишень, предполагающую возможность разработки путей нейтрализации разрушительной силы белка Jagged1 и предотвращения его вмешательства в процесс нормального роста кости.

Исследование основывается на более ранней работе, начатой лабораторией Кана шесть лет назад, в которой ученые рассматривали вопрос о том, каким образом распространению рака в кости способствуют несколько различных сигнальных путей. В работе, опубликованной в журнале Nature Medicine в 2009 году, Кан показал, что определенную роль в росте опухолей костей играет путь, известный как TGF-beta (Transforming growth factor beta). Но до последнего исследования не было ясно, что решающую роль в этом процессе играет Jagged1. До настоящей работы, сфокусированной на идентификации серии взаимосвязанных событий, создающих сеть разрушительных путей, Кан и Нилей Сети (Nilay Sethi), молекулярный биолог из Принстона, искали, какие из сигнальных молекул были активны у пациентов с раком груди, метастазировавшим в кости.
«Оказалось, что во взятых у пациентов с распространившимся на кости раком груди образцах опухолевой ткани присутствовали высокие уровни Jagged1», - говорит Сети.
Настоящее исследование показывает, что взаимодействие сигнальной молекулы Jagged1 со своим рецептором на остеобластах включает сигнальный путь Notch, что приводит к драматическим изменениям в процессе их роста. «Это словно ключ, нашедший соответствующий ему замок, открывающий шлюз для потока информации», - говорит Кан. «К несчастью, в этом случае, Jagged1-Notch-сигналинг используется раковыми клетками в разрушительных целях».
В здоровой кости специализированные костные клетки, называемые остеокластами, «чистят» поверхность кости, используя для этого сочетание ферментов и кислот, разрушающих старую ткань. Затем другая группа костных клеток - остеобласты – образовывает новый слой костного матрикса для восстановления костной ткани. Синхронная работа клеточных «экскаваторов» и «дорожных укладчиков», очищающих кость скребков-остеокластов и строителей-остеобластов, постоянно обновляет кость и сохраняет ее прочность. Нарушение баланса активности этих клеток приводит к заболеваниям.
Хотя опухолевые клетки не обладают специальными инструментами, которые есть у остеокластов, чтобы нарушить сбалансированный процесс обновления кости, они способны использовать разрушительную молекулу Jagged1, заставляя остеокласты и остеобласты вести себя таким образом, который позволяет опухолевым клеткам вторгнуться в кость.
Например, активировав Notch-сигналинг в остеокластах, Jagged1 заставляет предшественников остеокластов, известных как моноциты, быстрее трансформироваться в зрелые клетки. Массивное накопление разрушающих кость остеокластов становится первым шагом к успеху инвазивной атаки опухолевых клеток. Это ускоряет разрушение костной ткани и открывает путь к формированию опухолевыми клетками злокачественных масс.
«Одновременно Jagged1 посылает инструкции остеобластам секретировать повышенные уровни интерлейкина-6 (Interleukin-6), фактора роста опухолей, и рак, таким образом, растет еще быстрее», - объясняет Кан. «Это двойной удар».
Приводя к дальнейшему ухудшению состояния, разрушение костного матрикса вызывает высвобождение больших количеств другого белка – TGF-beta – еще одной сигнальной молекулы, включенной в костный матрикс во время процесса формирования кости. В своей более ранней работе, опубликованной в 2009 году, Кан и его коллеги показали, что белок TGF-beta, полученный из костей, обеспечивает энергией злокачественный рост костных метастазов.
В некоторых экспериментах текущего исследования, проведенных Сети, была установлена удивительная неизвестная ранее связь между TGF-beta и молекулой Jagged1 в костных метастазах.
«Когда опухолевые клетки используют остеокласты для разрушения кости и высвобождения TGF-beta, белок посылает опухолевым клеткам обратный сигнал, стимулирующий в них экспрессию Jagged1», - объясняет Сети. «Взаимодействие между сигнальными путями Jagged1/Notch и TGF-beta создает порочный круг, вызывающий по существу неостановимый рост опухоли и разрушение скелетных тканей».
Ключом к остановке процесса, как представляется, является поиск пути нейтрализации сигнальной молекулы Jagged1 или ее рецептора Notch.
У Кана есть несколько идей о том, как это сделать. Одним из способов прервать разрушительный процесс является поставить препятствие на пути Notch. Этого можно достичь, заблокировав активность гамма-секретазы – фермента, играющего роль в активации пути Notch - так как без нее не может быть завершена доставка инструкций костным клеткам. Фармацевтическая фирма Merck & Co разработала такой экспериментальный блокирующий гамма-секретазу препарат, известный как ингибитор гамма-секретазы, или GSI (gamma secretase inhibitor), и обеспечила им лабораторию Кана для поддержки работы ученых.
Препарат уже зарекомендовал себя в качестве перспективного средства лечения метастатического рака костей. В экспериментах на животных доказано, что эти ингибиторы блокируют вызывающий заболевание сигналинг между клетками опухоли и клетками кости, то есть взаимодействие, опосредованное белком Jagged1 и Notch. GSI может значительно снизить метастазирование в кости наряду с сокращением их разрушения.
Кан надеется, что полученные его группой новые данные, показывающие, что ингибиторы гамма-секретазы останавливают распространение рака на кости, будут способствовать проведению клинических испытаний GSI в ближайшем будущем.
 

По словам Кана, в настоящее время существует мало препаратов, способных облегчить симптомы, связанные с костными метастазами, и нет ни одного, способного полностью остановить рак. Если его открытия приведут к созданию препарата, который может остановить или замедлить этот процесс, это окажет положительное влияние на жизнь 200000 пациентов, у которых каждый год, по оценкам Национального института рака США (National Cancer Institute), диагностируется рак молочной железы. Такой препарат мог бы помочь многим пациентам, страдающим и другими видами рака.