Новая стратегия борьбы с лекарственной резистентностью рака.

Используя созданный самой природой метод избирательного связывания, Стюарт и его коллеги разработали селективный ингибитор анти-апоптического белка MCL-1, являющегося фактором выживания клеток самых разнообразных форм рака. При скрининге группы химически модифицированных спиральных пептидов, представляющих собой домены белков семейства BCL-2, ученые установили, что, по иронии судьбы, собственная BH-3-спираль «домена смерти» MCL-1 является уникальным и эксклюзивным ингибитором MCL-1, заставляющим раковые клетки воспринимать стимулы апоптоза, которые особенно притупляются экспрессией MCL-1. Credit: Dana-Farber Cancer Institute

Ученые Онкологического института Дана-Фарбера (Dana-Farber Cancer Institute) разработали способ инактивации белка, резко снижающего эффективность химиотерапевтического лечения при многих формах рака.

К своему удивлению, исследователи обнаружили, что они могут использовать небольшую часть способствующего выживанию раковой клетки белка, называемого MCL-1, для создания молекулярного инструмента, специфически блокирующего направленное на выживание клеток действие MCL-1, позволяя стандартным противораковым препаратам убивать опухолевые клетки благодаря включению механизма апоптоза, или запрограммированной клеточной смерти.

«Мы считаем, что это очень важный шаг к разработке ингибитора MCL-1, выступающего в качестве важнейшего фактора выживания клеток самых различных форм рака, включая лейкемию, лимфому, множественную миелому, меланому, рак молочной железы и многие-многие другие формы», - говорит Лорен Валенски (Loren Walensky), доктор медицины, доктор философии, детский онколог и специалист в области химической биологии из Института рака Дана-Фарбера и Бостонской детской больницы (Children's Hospital Boston).

Статья об этом открытии опубликована на сайте журнала Nature Chemical Biology.

В лабораторных экспериментах исследователи показали, что сочетание ингибитора MLC-1 с классом обычных агентов, признанных неэффективными по отношению к этому белку, возвращало раковым клеткам чувствительность к лекарственным препаратам. Блокирующее MCL химическое соединение в настоящее время проходит испытания на животных.

MCL-1 принадлежит к семейству ВCL-2, «инь-янскому» набору белков, регулирующих процесс апоптоза, созданного природой для того, чтобы избавлять организм от ненужных клеток в период эмбрионального развития и от клеток, поврежденных или превратившихся в раковые, на протяжении всей жизни организма. Вызывающие гибель клеток белки семейства BCL-2 образуют путь, ведущий к саморазрушению клеток, в то время как белки, способствующие выживанию – и один из них MCL-1, – блокируют этот путь, часто связываясь с первыми и инактивируя их.

Идти по путь выживания раковым клеткам помогает избыточная экспрессии анти-апоптотических белков, таких как MCL-1, что делает химиотерапевтические препараты менее эффективными. Разработка препаратов, специфически связывающихся со способствующими выживанию клеток белками, такими как MCL-1, очень сложная задача, но Валенски достиг в этом направлении значительных успехов.

Маленький спиральный пептид BH3, известный как «домен смерти», является ключевым пунктом взаимодействия между про- и анти-апоптическими белками. Ранее Валенски показал, что изолированная спиральная структура BH3 может быть химическими модифицирована и ориентирована на BH3-домены BCL-2-белков, способствующих выживанию клеток, в результате чего раковые клетки, в которых наблюдается их повышенная продукция, уничтожаются в процессе апоптоза.

BH3-домены отличается друг от друга очень незначительно, но эта разница играет важную роль. В ранних клинических испытаниях молекулярные имитации таких доменов уже показали себя как очень перспективные, но большинство из этих препаратов блокируют три и больше белков семейства BCL-2, а не ориентированы на одну специфическую вызывающую рак мишень. «Идеальный фармакологический инструмент должен содержать агенты, ориентированные только на отдельные белки семейства BCL-2 и их подтипы», - объясняет Валенски, являющийся также профессором педиатрии в Гарвардской медицинской школе (Harvard Medical School).

В данном исследовании Валенски и Стюарт искали в клетках BH3-домены, надеясь найти один, способный связываться с MCL-1 – и никаким другим – и ингибировать этот грозный белок. В результате составления коллекции BH3-доменов выяснилось, что домен, который они искали, был прямо у них перед глазами – BH3-домен самого MCL-1.

Спиральный BH3-домен белка MCL-1 расположен в небольшом «кармане» структуры белка и функционирует в качестве стыковочного механизма для связывания с другими белками. Именно благодаря этому домену MCL-1 «отлавливает» вызывающие смерть белки и предотвращает включение механизма апоптоза в раковых клетках.

«Когда мы разгадали, как природа решила проблему специфической ориентации на MCL-1, мы были удивлены таким ироническим поворотом судьбы», - говорит Стюарт.

Исследователи из Дана-Фарбер также смогли проанализировать трехмерную структуру ключевых частей стыковочного механизма MCL-1 и выяснили, почему он так специфически связывается со своей мишенью.

«Наши данные создают основу для разработки новых терапевтических препаратов для включения апоптоза при заболеваниях, поддерживаемых опосредованным MCL-1 патологическим выживанием клеток и их резистентностью к химиотерапии», - пишут ученые.